ARC MOCA
MOdularité, Compositionalité et Abstraction
dans les réseaux géniques et protéiques

Sujet Scientifique

Le développement de langages formels pour modéliser les systèmes biologiques a ouvert la voie à la conception de nouveaux outils de raisonnement automatique destinés au biologiste modélisateur. Dans ce cadre, l'étude des calculs de processus pour modéliser les processus cellulaires, tels qu'étudiés par exemple dans l'ARC CPBIO en 2002-2004, a rapidement conduit à considérer, d'une part, des variantes de ces calculs, ou d'autres formalismes de modélisation, intégrant des aspects quantitatifs, et d'autre part, des langages de formalisation des propriétés biologiques attendues du système, fondés notamment sur la logique temporelle et les techniques de model-checking. En s'appuyant sur ces langages formels, il devient possible d'utiliser, par exemple, des techniques d'apprentissage automatique pour inférer de nouvelles règles de réaction, estimer les valeurs des paramètres cinétiques, et corriger ou compléter des modèles semi-automatiquement.
L'objectif de notre proposition d'ARC 2006-2007 sur la modélisation des réseaux géniques et protéiques est d'aborder les questions de modularité, de compositionalité et d'abstraction des modèles biologiques. Ces questions se posent en effet naturellement dans une démarche de modélisation du vivant fondée sur les langages formels, mais sont encore de nature exploratoire, étant donnée la jeunesse de cette démarche.

Les questions de modularité concernent la structure des réseaux étudiés (structure inférée statistiquement à partir de données expérimentales et/ou choisie par le modélisateur) et plus généralement, les méthodes de structuration des grands réseaux d'interaction. Par exemple, la présence de boucles de rétroaction ou d'interférences complexes entre modules peut remettre en cause certaines décompositions modulaires.
La question de la compositionalité des modèles vise à développer des modèles "ouverts" réutilisables dans différents contextes. Cette question est prospective et dépasse l'état de l'art en Biologie des Systèmes. Néanmoins nous tâcherons de l'aborder sur quelques exemples dans cette ARC et de dégager les pistes permettant d'avancer dans cette direction.
Enfin, les questions d'abstraction portent sur la définition des différents niveaux de détails à prendre en compte ou ignorer en fonction des besoins d'analyse d'un système. Elles portent sur les relations formelles qui existent entre modèles quantitatifs et qualitatifs, ainsi que sur les mécanismes de simplification ou de raffinement de modèles (que l'on souhaiterait en partie automatiser) vis à vis d'une question que l'on se pose sur un système.

Les partenaires apportent chacun des compétences complémentaires sur :

• les modèles logiques et réseaux de Petri discrets (Marseille, PPS, Rocquencourt)
• les modèles différentiels (Rocquencourt, Rennes)
• les modèles stochastiques (Lille, PPS, Rennes, Rocquencourt, Marseille)
• les modèles et raisonnements qualitatifs, algèbres de signes (Rennes)
• la modélisation du cycle cellulaire (Marseille, Rocquencourt)
• la logique temporelle et le model-checking (Rocquencourt, Marseille, PPS, Rennes)
• l'apprentissage automatique à partir de propriétés temporelles (Rocquencourt)

L'objectif de cette ARC est de définir ensemble des méthodes d'analyse modulaire, d'abstraction, et de composition de modèles, prenant en compte les différents formalismes considérés par les partenaires. Ces méthodes seront appliquées à un système de référence commun : le réseau de régulation contrôlant le cycle cellulaire eucaryote, en particulier chez les mammifères.

Les problèmes abordés dans le cadre de ce projet d'ARC s'inscrivent dans le défi prioritaire ``modéliser le vivant''. Ils sont certes de nature exploratoire, mais il est cependant à noter que des besoins existent déjà pour certaines des méthodes que nous entendons développer. Par exemple dans le domaine des librairies de modèles biologiques en ligne (comme BioModels.net ou JWS), la tendance actuelle est la vérification, manuelle, des modèles avant leur distribution. Par ailleurs, une question qui émerge rapidement concerne la composition des modèles ainsi vérifiés pour obtenir un modèle plus complet, ou au contraire la décomposition de tels modèles en modules, afin d'en réutiliser une partie. Ce souci de réutilisabilité et de validation des modèles est au coeur des questions que nous soulevons et des évolutions récentes en Biologie des Systèmes. De plus, les liens entre les différents formalismes (abstractions) devront être explicités, ouvrant la voie à de possibles comparaisons et combinaisons de modèles.
Le but ultime de la composition de modèles est d'unifier des connaissances parcellaires sur le vivant et de répondre à des questions plus globales comme par exemple comment les différentes voies de signalisation, métaboliques, et de régulation génique se croisent pour remplir des fonctions cellulaires de base ou comment les mêmes voies sont perturbées dans les cellules malades.

Participants et rôle

Projet CONTRAINTES, INRIA, Rocquencourt

(Resp. Sylvain Soliman)

La machine abstraite biochimique BIOCHAM, développée dans le projet, est un environnement logiciel qui offre un langage simple de règles pour modéliser des interactions biomoléculaires, à trois niveaux d'abstraction, correspondant à trois sémantiques : booléenne, concentration et population. Il propose également un langage puissant fondé sur la logique temporelle pour formaliser les propriétés biologiques du système. Ces propriétés peuvent être vérifiées par model-checking ou utilisées comme des spécifications dans des procédures d'apprentissage automatique pour inférer des règles de réaction ou des valeurs de paramètres.
Cette problématique de modélisation soulève la question de la relation formelle entre les différents niveaux d'abstraction ainsi définis. En particulier, si des méthodes inspirées de l'algorithme de Gillespie (simulations stochastiques) permettent de passer du niveau des concentrations à celui des populations, le passage d'un niveau qualitatif, comme le niveau booléen, à un niveau quantitatif reste à effectuer.
D'autre part, la possibilité de formaliser les propriétés du système capturées par le modèle fournit une base à la validation de la composition ou du raffinement de modèles. Nous nous proposons d'explorer l'automatisation rendue possible par les spécifications formelles dans ce cadre.

Équipe

• Sylvain Soliman, CR INRIA ;
• François Fages, DR INRIA, Responsable scientifique du Projet CONTRAINTES ;
• Laurence Calzone, Post-Doc INRIA.
• Nathalie Chabrier-Rivier, Doctorant INRIA.

Collaborations extérieures

• Réseau d'excellence REWERSE du 6è PCRD ;
• STREP APrIL 2 du 6è PCRD ;
• ACI VICANNE.

Logiciels

• BIOCHAM : un environnement de programmation pour la modélisation de systèmes biochimiques, la formalisation des propriétés biologiques du système en logique temporelle et la maintenance de modèles.
• CMBSlib : une bibliothèque de modèles formels de systèmes biologiques.

Publications

• Laurence Calzone, Nathalie Chabrier-Rivier, François Fages, Lucie Gentils, and Sylvain Soliman. Machine learning bio-molecular interactions from temporal logic properties. In Gordon Plotkin, editor, CMSB'05: Proceedings of the third Workshop on Computational Methods in Systems Biology, 2005.
• Nathalie Chabrier and François Fages. Symbolic model cheking of biochemical networks. In Corrado Priami, editor, CMSB'03: Proceedings of the first Workshop on Computational Methods in Systems Biology, volume 2602 of Lecture Notes in Computer Science, pages 149--162, Rovereto, Italy, March 2003. Springer-Verlag.
• Nathalie Chabrier-Rivier, Marc Chiaverini, Vincent Danos, François Fages, and Vincent Schächter. Modeling and querying biochemical interaction networks. Theoretical Computer Science, 325(1):25--44, September 2004.
• Nathalie Chabrier-Rivier, François Fages, and Sylvain Soliman. The biochemical abstract machine BIOCHAM. In Vincent Danos and Vincent Schächter, editors, CMSB'04: Proceedings of the second Workshop on Computational Methods in Systems Biology, volume 3082 of Lecture Notes in BioInformatics, pages 172--191. Springer-Verlag, 2004.
• François Fages, Sylvain Soliman, and Nathalie Chabrier-Rivier. Modelling and querying interaction networks in the biochemical abstract machine BIOCHAM. Journal of Biological Physics and Chemistry, 4(2):64--73, October 2004.

Enseignement

Cours de bioinformatique formelle du Master Parisien de Recherche en Informatique, avec Vincent Danos, PPS, et Vincent Schächter, Genoscope.

Université de la Méditerranée, Marseille

(Resp. Claudine Chaouiya)

Nos travaux porteront principalement sur le développement de méthodes discrètes pour la composition de modèles qualitatifs. Pour cela, nous souhaitons combiner deux approches : d'une part, la méthode logique développée spécifiquement pour la modélisation des réseaux géniques (cf. Larrinaga et al., 2005), d'autre part les réseaux de Petri. Nous avons déjà récemment défini, dans ce cadre, une traduction systématique des graphes de régulation logiques en réseaux de Petri (cf. Chaouiya et al., 2004), permettant ainsi de bénéficier des avantages des deux approches : l'approche logique s'avère très utile pour mettre au point la structure d'un réseau de régulation, ainsi que les règles définissant le comportement de chaque élément du réseau en fonction de l'état de ses régulateurs ; quant aux réseaux de Petri, ils fournissent des outils d'analyse et de simulation développés par une communauté active depuis quelques décennies, et constituent un excellent cadre formel pour développer des extensions quantitatives (réseaux de Petri hybrides et/ou stochastiques). Les réseaux de Petri donnent également accès à des méthodes de vérification automatique basées sur des logiques temporelles (model-checking).
Nous appliquerons systématiquement nos méthodes discrètes de modélisation, de composition, et de vérification au réseau moléculaire contrôlant le cycle cellulaire chez les mammifères. Le problème de la composition se pose déjà au niveau de l'articulation de différents modules de contrôle (check points) du cycle cellulaire. En outre, nous nous intéresserons aux effets du couplage de ces modules à d'autres modules de régulation impliqués dans la différentiation cellulaire. Sur ce point, nous considérerons la lignée lymphocytaire T, très étudiée au niveau expérimental sur le site de Luminy (au TAGC et au CIML, partenaires du LGPD dans le cadre d'une ACI IMPbio).

Équipe

• Claudine Chaouiya, MdC ESIL, LGPD-IBDM,
• Denis Thieffry, Professeur UMed, Chef d'équipe LGPD-IBDM,
• Élisabeth Remy, CR IML,
• Paul Ruet, CR IML
• Aurélien Naldi, ingénieur CDD, LGPD-IBDM,
• Adrien Fauré, doctorant, LGPD-IBDM.

Collaborations extérieures

Des collaborations interdisciplinaires ont été établies au cours de ces dernières années entre équipes de différents laboratoires (IML, CPT, LGPD, CIML, TAGC et LIF - tous ces laboratoires impliquent l'Université de la Méditerranée et sont localisés sur le site de Luminy).
Nos travaux sont actuellement soutenus au travers d'un projet européen (STREP DIAMONDS 2005-2007), d'une ACI IMPbio (LumImDynNet, 2005-2007) et d'un financement ANR jeunes chercheurs et jeunes chercheuses (MAREBIO, 2005-2006).
Par ailleurs, il existe des échanges réguliers avec plusieurs projets de l'INRIA (COMORE, CONTRAINTES, HELIX, SYMBIOSE), en particulier lors des réunions de travail financées par l'ACI VICANNE. Nous avons également des contacts avec Jean-Claude Bermond du projet MASCOTTE de Sophia-Antipolis, pour les questions portant plus particulièrement sur l'analyse des graphes.

Logiciels

• GINsim est un logiciel permettant de définir, simuler et analyser des modèles logiques de réseaux de régulation géniques. GINsim intègre depuis peu un parser exportant les modèles logiques en réseaux de Petri.
• Par ailleurs, nous utilisons une approche de programmation par contrainte (en GNU Prolog) pour la résolution de modèles logiques (états stables, cycles).

Publications

• Chaouiya C, Remy E, Ruet P and Thieffry D (2004). Qualitative Modelling of Genetic Networks: From Logical Regulatory Graphs to Standard Petri Nets. Lecture Notes in Computer Sciences 3099 :137-156.
• Larrinaga A., Naldi A, Sánchez L, Thieffry D and Chaouiya C (2005). GINsim: a software suite for the qualitative modelling, simulation and analysis of regulatory networks. Biosystems, in press.
• Martin D, Brun C, Remy E, Mouren P, Thieffry D, Jacq B (2004). GOToolBox : Functional analysis of gene datasets based on Gene Ontology. Genome Biology 5: R101.
• Remy E, Mosse B, Chaouiya C and Thieffry D (2003). Discrete dynamics of regulatory feedback circuits. Bioinformatics 10ii: 172-178.
• Simão E, Remy E, Thieffry D and Chaouiya C (2005). Qualitative Modelling of Regulated Metabolic Pathways: Application to the Tryptophan Biosynthesis in E. Coli. Bioinformatics 21ii: 190-196.

Projet IRI, Lille

(Resp. Ralf Blossey)

L'équipe ``Modélisation et simulation des nanosystèmes biologiques'' (MSNB) de l'Institut de Recherche Interdisciplinaire veut contribuer au projet à partir de ses connaissances de la modélisation des systèmes stochastiques basées sur la physique statistique. Nous sommes très ouverts à la combinaison des approches physiques avec les méthodes avancées de l'informatique. Le but final de notre travail est le développement de critères et méthodes qui permettent de bien définir et de choisir le niveau de modélisation et de simulation : microscopique (niveau moléculaire), mésoscopique (niveau de ``motifs'' de régulation) ou macroscopique (comportement cellulaire). Surtout, il sera important de faciliter le passage d'un niveau à un autre.

Nous appliquerons cette approche à la régulation de la transcription chez les eucaryotes, entre autres au cours du cycle cellulaire. Il est bien connu que la régulation transcriptionnelle chez les eucaryotes est contrôlée par la dynamique de la chromatine, via des complexes ADN-protéines dans le noyau de la cellule. Il existe déjà plusieurs modèles qualitatifs développés par les biologistes pour ces processus. Notre ambition est d'affiner ces modèles qualitatifs en modèles quantitatifs. Il faudra vraisemblablement recourir à plusieurs approches complémentaires de manière à intégrer les différents niveaux de régulation impliqués.

Équipe

• Ralf Blossey, DR, Responsable d'équipe MSNB
• Vincent Pavan, Post-Doc CNRS

Collaborations

• Luca Cardelli, Microsoft Research UK
• Arndt Benecke, IHES/IRI

Logiciels

Nous utilisons le logiciel SPIM développé par L. Cardelli et al. ; nous sommes très intéressés à comparer plusieurs logiciels pour le modèle de la régulation transcriptionnelle à développer.

Publications

R. Blossey, L. Cardelli, A. Phillips, A compositional approach to the stochastic dynamics of gene networks, TCSB, soumis (2005)

PPS, CNRS, Paris

(Resp. Vincent Danos)

Nous reprendrons dans le cadre de ce projet une famille de formalismes destinés à représenter les réseaux d'interaction biologiques au niveau moléculaire offrant plusieurs niveaux de résolution statique sur la structure interne des molécules et autres composants biologiques de bas niveau (pas de structure, sites d'activation, domaines protéiques et promoteurs), plusieurs niveaux de résolution dynamique (booléen, différentiel, stochastique) à des fins de simulation, et plusieurs niveaux correspondants de résolution logique dans l'exploration du modèle à l'aide de logiques temporelles appropriées.
L'objectif est d'établir soigneusement les relations d'abstractions/simulations entre ces différents niveaux de détail statique, dynamique et logique afin de donner au modélisateur la possibilité:

• d'incorporer ultérieurement plus d'information dans la formulation de son modèle si cette information devient disponible (réutilisation),
• de réduire le nombre d'interactions élémentaires en utilisant des sémantiques contextuelles (contextualité),
• de réduire la résolution du modèle si celui-ci est trop complexe pour être efficacement simulé et/ou exploré par des techniques logiques (abstraction), ou lorsque celui-ci doit être composé avec un autre modèle moins détaillé (composition);
• de dégrossir l'apprentissage de paramètres en partant de résolution faibles (abstraction).

Équipe

• Vincent Danos, DR CNRS
• Fabien Tarissan, doctorant PPS
• Zhang Min, doctorant PPS (BASICS, Shanghai Jioatong University)

Collaborations

• Cosimo Laneve, Prof. Informatique, Université de Bologne;
• Jean Krivine, Doctorant, INRIA;
• Walter Fontana, Prof. Systems Biology, Harvard.

Publications

• V. Danos and J. Krivine, Formal Molecular Biology done in CCS. Proceedings of BIO-CONCUR'03, Marseille, France. To appear in Electronic Notes in Theoretical Computer Science.
• V. Danos and C. Laneve, Formal Molecular Biology. TCS 325 (1) pp 69--110, 2004.
• V. Danos and S. Pradalier, Projective Brane-Calculus. Computational Methods in Systems Biology: Second International Workshop, CMSB'04. LNBI 3082, pp 134--148, Springer-Verlag 2004.
• V. Danos, J. Desharnais and P. Panangaden, Labeled Markov Processes: Stronger and Faster Approximations. ENTCS 87, pp 157--203, September 2004.
• V. Danos and F. Tarissan, Self-Assembling Graphs. IWINAC 2005, LNCS 3561, pp 501--510, Springer-Verlag, June 2005.

Projet SYMBIOSE, INRIA, Rennes

(Resp. Anne Siegel)

Le projet Symbiose de l'IRISA, Rennes, rassemble différents chercheurs autour de thèmes reliés à la bioinformatique (analyse linguistique des séquences, parallélisme, analyses de modèles d'interaction). Michel Le Borgne, Ovidiu Radulescu et Anne Siegel travaillent sur la thématique modélisation des réseaux biologiques, soutenus par l'ACI IMPbio MathResoGen. Nous interprétons des données qualitatives de type transcriptome comme des informations sur le déplacement entre des états d'équilibres d'un modèle différentiel.
Le point de vue adopté est statique, s'appliquant à des modèles de réseaux abstraits sous forme de graphes d'interaction. Une telle abstraction s'avère prometteuse pour travailler sur des modèles intégrant à la fois des aspects métaboliques et génétiques. Le fait qu'on se concentre sur des états d'équilibre plutôt que sur la dynamique du système permet de travailler sur des modèles d'assez grande taille (quelques centaines de produits) et éventuellement assez imprécis. Pour interpréter les déplacements d'équilibre, nous devons résoudre des équations qualitatives ; nous utilisons un outil de model-checking Sigali, basé sur la résolution d'équations polynomiales dans les corps finis. Nous cherchons à utiliser cet outil pour inférer des paramètres dans les modèles linéaires par morceaux.
Nous souhaitons généraliser ces approches basées sur les graphes d'interaction pour identifier des modules, principalement en recherchant des sous-graphes qui assurent l'unicité des états d'équilibres sous certaines conditions. Nous souhaitons aussi vérifier que nos méthodes s'appliquent dans un cadre non différentiel (booléen multivalué en particulier).

Équipe

• Anne Siegel, CR CNRS
• Michel Le Borgne, MdC à l'université de Rennes 1
• Ovidiu Radulescu, MdC université de Rennes 1, Délégation INRIA chez Symbiose
• Philippe Veber, doctorant

Collaborations

• Collaboration avec l'équipe de bioinformatique de l'Institut Curie sur l'application des méthodes qualitatives à l'étude des perturbations génétiques induites par le cancer.
• Élisabeth Pécou, Mathématiques, Université de Bourgogne -- Université du Chili ;
• Sandrine Lagarrigue, Agrocampus, Rennes ;
• Nathalie Bdioui, INSERM, Rennes ;
• Laurent Trilling, IMAG, Université Joseph Fourier ;
• ACI VICANNE, animation des groupes de travail, gestion du budget ;
• ACI IMPbio MathResoGen.

Logiciels

Nous développons un logiciel de visualisation et de navigation de systèmes biologiques (GARMeN) et d'interprétation de ces systèmes en termes de graphes d'interaction.

Publications

• O. Radulescu, S. Lagarrigue, A. Siegel, M. Le Borgne, P. Veber Topology and linear response of interaction networks in molecular biology, to appear in Royal Society Interface
• A. Siegel, O. Radulescu, M. Le Borgne, P. Veber, J. Ouy, S. Lagarrigue Qualitative analysis of the relation between DNA microarray data and behavioral models of regulation networks, to appear in Biosystems
• P. Veber, M. Le Borgne, A. Siegel, S. Lagarrigue, O. Radulescu, Complex Qualitative Models in Biology: a new approach, Proceedings of ECCS, Paris, November 2005.
• O. Radulescu, A. Muller, A. Crudu, Théorèmes limites pour des processus de Markov à sauts. Synthèse des résultats et applications en biologie moléculaire, submitted to TSI.
• O. Radulescu, A. Siegel, S. Lagarrigue, E. Pecou Equilibria and their changes for genetically regulated lipid metabolism in liver, in preparation.

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